作者:董伯伯侯 来源:原创 时间:2019-09-20 阅读:166 次

半导体行业观察 郑凯

2019年的“医学新力量”仙女大战?1000亿元的纳什新药市场可能迎来一个转折点。

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????随着2018年底国产PD-1单抗的上市,有关肿瘤新药的研发一时间开始进入加速阶段。但“不谋全局者,不足谋一域”,平均周期在10年以上的创新药研发现状,注定让此时才匆匆入局PD-1单抗的企业只有“残羹冷炙”。

????下一场“战争”将发生在哪?或许从近期活跃在资本圈的NASH药物表现中,可以窥见一些端倪。3月15日,黄海制药申报的新药WXFL50010210片获批NAFLD和NASH临床。而在2月13日,歌礼制药和先为达生物先后公布的最新投融资进展中,都提及有关NASH的布局。

????将视线稍加延伸便可以发现,进入2019年,国内创新药领域涌现出不少抢滩NASH的身影。哪些佼佼者将脱颖而出,实现首个商业化产品的突破?而千亿元的NASH新药市场,又有哪些想象空间?

????待填补的新药“缺口”

????NASH,也即非酒精性脂肪性肝炎,是一种在世界范围内越发普遍的慢性肝病。公开资料显示,其前驱疾病NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)全球发病率为15%~30%,其中10%~20%会发展成为NASH。

????“2016年中国约有2.4亿NAFLD人群, 到2030年,预计NAFLD人群将增加到约3.1亿,其中患有肝硬化的患者将达到约230万。”北京大学人民医院肝病研究所所长魏来表示,作为一种慢性肝病,长期作用下NASH可导致晚期肝纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝癌等严重后果。

????而美国方面,《自然》杂志2017年的一篇文章指出,NASH已经成为继慢性丙型肝炎之后肝移植的第二大原因,并预计在2020年实现超越,登顶美国肝移植首要原因。之所以造成如此局面,很大部分原因在于药物治疗的“缺口”。

????目前,NASH已知的主要发病因素包括肥胖、2型糖尿病、高血脂及高血压等代谢综合征。但业界对NASH的诊断仍旧依赖于肝脏活检评估,全球范围内也尚未出现针对该适应症的治疗药物获批上市。从治疗目的来说,主要是控制肥胖、2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的进展,而体重管理通常被选为NASH的首要治疗方案。

????值得注意的是,根据Nature Reviews Drug Discovery的资料,包括吡格列酮、二甲双胍、维生素E在内的专利过期药物的在标签外使用,也是NASH治疗的探索方向之一。近期,美国Cyma Bay Therapeutics公司旗下新药seladelpar获FDA通过,适应症为原发性胆汁性胆管炎,而将其用作NASH治疗的2b期临床试验也在进行当中。

????“曲线”前进的无奈,一部分源自对NASH发病机制的不明确。不过另一方面,市场的想象空间也刺激着药企加速推进创新药物的研究。调研机构Research And Markets发布的报告指出,2016年NASH的市场为7.3亿美元,预计到2025年将达206.8亿美元(约1388亿元),2017-2025年间的年复合增长率超过46%。

????在资本的活跃度上,NASH领域的融资情况也颇为亮眼。2018年以来,Inventiva、Metacrine、Akero、89Bio、Terns等医药企业先后披露最新一轮融资,而从金额上看,行业整体呈现水涨船高的势态。

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????“抢滩大战”的国内外玩家

????相较于国内企业的“磨刀霍霍”,国外的头部玩家们更早地来到NASH新药临床“收割期”。

????2月19日,Intercept对外宣布,旗下针对伴有2~3级肝纤维化NASH患者的新药OCA(奥贝胆酸)关键III期REGENERATE研究的期中分析取得积极结果。顶着“全球首款进入III期临床的NASH药物”头衔,OCA自2015年1月被FDA授予治疗伴有肝纤维化NASH患者的突破性药物资格后,便一直吸引着业界的关注。

2 yue 19 ri, Intercept dui wai xuan bu, qi xia zhen dui ban you 2 3 ji gan xian wei hua NASH huan zhe de xin yao OCA ao bei dan suan guan jian III qi REGENERATE yan jiu de qi zhong fen xi qu de ji ji jie guo. ding zhe" quan qiu shou kuan jin ru III qi lin chuang de NASH yao wu" tou xian, OCA zi 2015 nian 1 yue bei FDA shou yu zhi liao ban you gan xian wei hua NASH huan zhe de tu po xing yao wu zi ge hou, bian yi zhi xi yin zhao ye jie de guan zhu.

????相关结果公布当日,Intercept的股价上涨6.1%,并带动在美上市的同样研究NASH的制药公司股价出现不同程度涨幅。其中,CymaBay股价上涨3.4%,Madrigal Pharmaceuticals和Viking Therapeutics分别一度上涨3.4%和4.7%。Intercept计划在2019H2向FDA和EMA提交OCA用于治疗NASH的新药上市申请,不过也有行业分析师认为,研究中反映出的OCA毒性问题同样不容忽视,能否成功上市仍然存在不确定性。

????从同行的角度观察,近期Gilead旗下NASH新药Selonsertib首个III期临床无奈“折戟”。Selonsertib在STELLAR-4的实验中,共招募877名NASH诱发代偿期肝硬化患者,数据显示,用药48周18毫克组、6毫克组、安慰剂组分别有14.4%、12.5%、12.8%的患者至少改善一级纤维化,错过预先设置的48周临床终点。消息公布当日,Gilead股价下跌3.5%。

????事实上,NASH新药临床试验的推进难度不仅体现在Gilead身上,就连Intercept所经历的过程也不算理想。资料显示,2015年9月启动的REGENERATE研究,原计划全球招募2500人,给药72周(18个月),完成入组1400例患者后进行期中分析。不过,因为入组和复合终点指标检测需要进行肝组织活检,实施难度较大,患者招募进程迟缓。

????2017年2月,Intercept与FDA进行沟通并获得许可后,将满足期中分析的患者人数条件从1400人改为750人,同时达复合终点的试验成功标准也被下调为只要到达其中一个终点。可即使如此,在2017年年中就可以进行期中分析的预计进程,也被推延至2019年初才公布期中分析结果。

????除了Intercept和Gilead两家美国药企之外,国外在NASH新药的进程上,美国Allergan公司的Cenicriviroc、法国Genfit公司的Elafibranor都进入了III期临床,而Elafibranor作为与OCA一较高下的种子选手,也预计会在2019年公布实验结果。不过,总体而言,国外大多数布局NASH新药的企业仍然处于I/II期临床及之前。

????国内方面,2月11日广生堂发布公告称,旗下NASH新药GST-HG151历时三年,于近期向国家药监局提交临床注册申请并获受理。如果一切顺利,GST-HG151将在不久后进入临床试验。

????不过以研发管线来说,众生药业(002317)暂时处于国内领先位置,共有ZSP1601、ZSP0678和ZSYM008三个作用于不同药理机制和病程阶段的NASH小分子创新药。其中,ZSP1601在2017年成为国内首个获得临床试验批件的NASH新药,目前处于I期临床阶段。

????此外,君圣泰、康哲药业、景凯生技、正大晴天、派格生物、歌礼制药、黄海制药等国内药企,也有相应的NASH新药进入临床研究。

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????随着国外NASH新药的临床数据相继公布,国内药企对于这一细分领域关注力度的提升,2019年有望成为NASH创新药走向大众化的关键节点。在这场“抢滩大战”中,虽然先行一步的国外药企因为新药更早进入临床而优势明显,但作为后来者的国内玩家亦不能说全无机会。通过融资引入优势伙伴,加大和CRO企业的合作,或许将成为后者“弯道超车”的捷径之一。

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???? (责任编辑:李佳佳 HN153)

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